Eléments Myonet sur la génétique

ELEMENTS SCIENTIFIQUES SUR LA GENETIQUE

Page d’information publiée par Myonet

Mise à jour : septembre 2006

Chaque partie du corps est composée de cellules. Chaque cellule possède un matériel génétique qui détermine comment cette cellule doit fonctionner. Les unités de base de ce matériel génétique sont appelées gènes. Les gènes ne peuvent pas être vus individuellement au microscope, aussi puissant soit-il, mais ils sont localisés sur des structures linéaires appelées chromosomes.

Chaque personne possède deux copies de chaque gène, chacune provenant d'un de ses parents.

Dans le cas d'une maladie récessive, il faut que les deux copies du gène responsable de la maladie soient affectées pour qu'une personne soit atteinte de la maladie. Ainsi, les personnes qui possèdent un seul gène affecté (absent, erroné ou incomplet) et un gène normal, ne seront pas atteintes mais elles seront porteuses de la maladie.

En conséquence, le diagnostic d'une maladie récessive montre que les parents sont porteurs de la maladie (en général), et qu'ils ont pour chaque grossesse une probabilité de 25 % d'avoir un enfant atteint de la maladie, de 50 % d'avoir un enfant porteur qui ne développera pas la maladie, et de 25 % d'avoir un enfant totalement exempt de gène affecté. Il existe parfois une mutation spontanée d'un des gènes, l'autre gène affecté étant hérité d'un parent, ce qui provoque l'apparition de la maladie alors que les deux parents ne sont pas tous les deux porteurs. Ce cas de figure est plutôt exceptionnel (environ 2% des cas d'amyotrophie spinale).

Le terme "autosomique" signifie qu'une maladie génétique n'est pas liée aux gènes caractérisant le sexe (X et Y). Elle touche donc indifféremment les filles et les garçons. L'amyotrophie spinale est une maladie autosomique récessive.

En temps normal, les muscles de notre corps se contractent sous l'impulsion d'un signal provenant du cerveau. Ce signal est transmis par l'intermédiaire des neurones de la corne antérieure de la moelle épinière (aussi appelés motoneurones inférieurs).

Chaque muscle est relié à la moelle épinière par un nerf périphérique. On appelle unité motrice l'ensemble constitué d'un motoneurone périphérique et les fibres musculaires qui lui sont reliées.
La transmission de l'influx nerveux entre le motoneurone et la fibre musculaire se fait par l'intermédiaire de la jonction neuromusculaire grâce à un composé chimique.

Une maladie neuromusculaire affecte une ou plusieurs étapes de la transmission de ce signal. Lorsqu'un muscle ne peut plus être stimulé, il s'atrophie (perte de force et de volume). Cette atrophie est actuellement irréversible.

Le terme amyotrophie spinale désigne plusieurs troubles neuromusculaires ayant la même origine, mais se manifestant à des âges et à des degrés divers. Il s'agit d'une maladie autosomique récessive qui touche indifféremment filles et garçons.

Il n’existe actuellement aucun remède à cette maladie, ni traitement en vue de stopper la progression. Seuls des soins médicaux et une thérapie physique peuvent contribuer à en prévenir les complications et à assurer la meilleure qualité de vie possible aux personnes qui en sont atteintes.

Toutes les formes d’amyotrophie spinale s’accompagnent d’une faiblesse et d’une atrophie progressive des muscles, par suite de la dégénérescence des neurones de la corne antérieure de la moelle épinière. En temps normal, ces neurones transmettent les messages du cerveau aux muscles, entraînant la contraction de ces derniers. En l’absence d’une telle stimulation, les muscles s’atrophient (diminuent de volume). Par la suite, outre une faiblesse et une atrophie généralisées des muscles, et plus particulièrement de ceux du tronc, du haut des bras et des cuisses, ces troubles peuvent s’accompagner de graves problèmes respiratoires.

Les muscles faciaux sont rarement atteints. Le cerveau et les nerfs sensitifs ne sont pas touchés. L’intelligence est normale. Il est même fréquent de constater que les enfants sont particulièrement ouverts et attentifs. Leur sociabilité est exceptionnelle.

Il existe trois formes d’amyotrophie spinale infantile et une forme adulte, qui sont répertoriées selon l’âge d’apparition des premiers symptômes et la rapidité de leur évolution. Il faut cependant relativiser cette classification, l'évolution de la maladie et la gravité de son atteinte étant très variables suivant les individus.

Les diverses formes d’amyotrophie spinale infantiles sont toutes causées par un défaut génétique transmis par hérédité récessive.

Dans la plupart des cas (95,5% des cas), les parents des enfants atteints sont tous les deux porteurs et possèdent une forme saine et une forme altérée (par une délétion) du gène de la maladie. L'altération est sans conséquence pour le porteur, mais l’enfant qui hérite des deux copies défectueuses sera atteint. Les résultats de l'analyse génétique montrent alors une délétion homozygote de l'exon 7 du gène SMN. Lorsque les deux parents sont porteurs, ils ont donc 25 % de risque de donner naissance à un enfant atteint, à chaque grossesse.

Dans 2% des cas, les enfants sont atteints en raison d'une mutation spontanée sur l'un des deux gènes. Un gène altéré est hérité d'un parent porteur, l'autre gène qui devrait être sain est altéré par une mutation spontanée dite "de novo".

Enfin, dans les 2,5 % de cas restants, il s'agit de mutations ponctuelles (héritées) couplées à une délétion. Un des parents est porteur de la délétion, l'autre est porteur d'une mutation. Et chacun des deux parents a transmis à l'enfant atteint le gène défectueux. Il existe environ 30 mutations répertoriées à ce jour (source AFM - octobre 2005).

L’amyotrophie spinale est une affection relativement répandue. En France, on estime maintenant qu'environ 1 personne sur 40 est porteuse de cette maladie (tous types infantiles confondus). Les chances pour que deux porteurs se rencontrent sont donc sérieuses, même s’il n’y a pas d’antécédents dans les deux familles. Mathématiquement, la probabilité pour deux porteurs de se rencontrer est ainsi de 1/1600, et ensemble ils ont un risque de 1/4 d'avoir un enfant malade ce qui correspond effectivement à peu près (1/6400) à la proportion d'incidence de l'amyotrophie spinale (tous types infantiles confondus) d'environ une naissance sur 6000. Il y a en France environ 120 nouveaux cas d'amyotrophie spinale par an, et au total environ 2.500 malades (source AFM - novembre 2001).

Les gènes responsables de la maladie ont été localisés. Cette découverte permet maintenant d'identifier la maladie à partir d'une simple prise de sang, au lieu d'avoir recours à des examens invasifs (électromyogramme ou biopsie musculaire, par exemple).

L’amyotrophie spinale est causée par des délétions et/ou des mutations sur le gène SMN1. Ce gène est responsable de la production d’une protéine essentielle au fonctionnement des motoneurones. Les personnes chez qui il manque les 2 copies de SMN1 ont l’amyotrophie spinale, alors que les porteurs ne possèdent qu’un copie. Le gène SMN1 est localisé sur le bras long du chromosome 5 dans la région 5q13. Il existe une copie presque identique de SMN1 appelée SMN2, que toutes les personnes atteintes possèdent. Toutefois ce gène SMN2 est suffisamment différent pour ne pas produire la protéine nécessaire.

Les sujets atteints d’ASI n’ont pas de gène SMN1, mais ils ont SMN2. Ceci indique que la production de la protéine SMN intacte est bien moindre que chez les individus non atteints par la maladie, mais elle existe. C’est suffisant pour faire fonctionner la plupart des cellules du corps humain, mais pas les motoneurones spinaux qui dégénèrent, ce qui conduit à l’atrophie et la faiblesse des muscles. La corrélation entre le nombre de copies SMN2 présentes et la sévérité de la maladie est également très nette. Plus le nombre de copies SMN2 est important, plus le phénotype de la maladie est atténué, et moins la personne est affectée sévèrement.

Il n’est pas possible d’injecter simplement la protéine SMN dans le sang ou les muscles, ou de la manger – elle est produite dans chaque cellule pour être utilisée dans la cellule où elle est produite.

Les avancées de la recherche et des techniques de génétique moléculaire permettent maintenant de proposer un conseil génétique aux familles touchées. Tout membre, atteint ou pas, d'une famille touchée par une maladie génétique peut consulter un généticien clinicien afin de préciser le diagnostic pour lui-même ou sa descendance. Dans ce cas, une étude génétique familiale peut être menée et permet, à l'occasion d'une grossesse, d'établir un diagnostic prénatal si les parents le souhaitent. Cependant, si le foetus est atteint, il est difficile, dans l'état actuel des connaissances, de se prononcer sur la gravité potentielle de cette atteinte et d'établir un pronostic vital.

Le diagnostic anténatal est obtenu à partir de prélèvements de tissus qui enveloppent le foetus. Ces tissus possèdent le même patrimoine génétique que l'embryon. Il est possible d'effectuer des prélèvements : des villosités choriales (choriocentèse), du liquide amniotique (amniocentèse) ou du sang foetal.

La choriocentèse se pratique très tôt, avant la douzième semaine de grossesse, avant même l’amniocentèse (16 semaines). Elle consiste en un prélèvement de cellules chorioniques, qui constituent l’enveloppe placentaire de l’embryon. Ce prélèvement se pratique au niveau du col de l’utérus. A partir de l'étude de ces cellules, il est possible de déterminer si les gènes incriminés dans la maladie présentent une altération, auquel cas l’enfant est atteint.

En fonction du résultat des tests, les parents ont la possibilité de choisir si la grossesse sera poursuivie ou non. Ce choix appartient aux parents, comme celui de pratiquer ou non le test. Il faut savoir que le risque de fausse couche lié à la choriocentèse n’est pas négligeable (de l’ordre de 1/100 environ), et que même si les médecins peuvent orienter vers une interruption de grossesse en cas de résultat positif, cela n’a rien d'obligatoire.

Le diagnostic pré-implantatoire permet de vérifier si un embryon est atteint d'une maladie génétique avant même son implantation dans l'utérus, lors d'une procédure de fécondation in-vitro (FIV). En effet, il est maintenant possible de prélever une cellule d'un embryon au stade où il doit être implanté (il est alors composé de 8 à 16 cellules seulement), sans l'abîmer ni remettre en cause l'intégrité de son développement ultérieur. Dans la plupart des maladies génétiques pour lesquelles on a identifié le gène responsable de la maladie, on peut alors pratiquer une recherche de l'état de ce gène sur les chromosomes de cette unique cellule.

Cette technique est au point depuis assez peu de temps (et comporte une marge d'erreur). Elle est pratiquée dans certains pays, comme la Belgique ou la Grande-Bretagne depuis plus longtemps qu'en France. En effet, en France, son utilisation est prévue dans des contextes bien précis décrits par la loi no 94-645 du 29/07/94, et le décret d'application de cette loi est paru au Journal Officiel du 27 mars 1998 (Extrait du texte).

Le débat sur l'utilisation de cette méthode a été très passionné. En effet, le recours à la fécondation in-vitro et au D.P.I., uniquement dans le but de trier des embryons, peut être considéré comme une démarche proche de l'eugénisme. Certains pensent que la "facilité" de cette méthode permettrait de la généraliser à d'autres critères de tri (et donc d'élimination des naissances) que des critères liés à la recherche d'une maladie génétique aussi grave qu'une myopathie. Il ne s'agirait plus d'évaluer la viabilité d'un embryon, ni d'une certaine façon son confort de vie à venir, mais de l'éliminer en fonction de son sexe, de la couleur de ses yeux, ou de n'importe quelle expression de son patrimoine génétique.

Dans la pratique, il faut savoir que la FIV est une démarche extrêmement contraignante, fortement médicalisée, qui demande beaucoup de patience, de constance et de motivation. Les inconvénients de la méthode, principalement pour la mère, mais aussi pour le couple, font que ce "tri" des embryons n'est pas aussi anodin qu'il y paraît, et il serait étonnant qu'un couple fertile ait recours à la FIV et au DPI associé, uniquement dans le but de faire un garçon ou une fille.

Tout couple inquiet de la transmission probable d'une maladie génétique à ses enfants peut demander conseil à un généticien. Une consultation en conseil génétique vous permettra de connaître une estimation du risque, et vous donnera des éléments sur l'évolution de la recherche et des techniques d'analyse génétique. D'autre part, c'est aussi un médecin généticien (travaillant en milieu hospitalier ou en relation avec une consultation spécialisée pour les maladies neuromusculaires) qui sera le mieux placé pour constituer le dossier génétique nécessaire à un couple pour avoir recours au DPI. Il pourra alors orienter ce couple vers un des trois centres agréés en France pour la pratique du DPI : Paris (hôpitaux Necker et Antoine-Béclère), Strasbourg (CHU Schiltigheim) et Montpellier (hôpital A. de Villeneuve).

Pour plus d'informations sur le DPI (descriptions techniques, chiffres et références bibliographiques), vous pouvez consulter la fiche pédagogique du site Gène Ethique.

Certaines protéines sont responsables de la survie et du développement normal des neurones, elles sont appelées facteurs neurotrophiques ou neurotrophines. Ces substances, lorsqu'elles sont spécifiques du motoneurone, favorisent également le fonctionnement de la jonction neuromusculaire.

Dans le cas d'une maladie provoquant la dégénérescence des motoneurones, comme pour l'amyotrophie spinale, on envisage de ralentir les effets de la maladie en "dopant" les motoneurones grâce aux facteurs neurotrophiques, pour maintenir en vie les motoneurones. Certains facteurs sont actuellement à l'essai pour une maladie : la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez l'adulte. D'autres pathologies sont visées, mais pour l'instant aucun résultat ne permet de prédire un délai pour obtenir des médicaments efficaces contre l'amyotrophie spinale.

Une autre voie thérapeutique consiste à essayer de surexprimer le gène SMN2 pour le faire se comporter comme SMN1 et ainsi augmenter la production de protéine SMN.

La thérapie cellulaire consiste à introduire des cellules "saines" pour pallier les fonctions cellulaires déficientes. Il existe des cellules musculaires qui sont capables, dans certaines conditions, de se multiplier et de reformer des fibres musculaires. Ces cellules sont appelées des cellules satellites.

L'idée est donc d'injecter des cellules satellites normales dans un tissu musculaire atteint, pour voir si elles sont capables de reformer du tissu musculaire fonctionnel. La thérapie cellulaire permettrait de cibler précisément les cellules atteintes, mais les réactions de défense de l'organisme provoquent des problèmes immunitaires actuellement insurmontés.

La thérapie génique consiste à modifier la programmation génétique des cellules affectées par la maladie. Il faut donc modifier le gène responsable, et le remplacer par un gène sain, dans toutes les cellules concernées. La thérapie génique germinale consisterait à modifier le patrimoine génétique de toutes les cellules d'un organisme y compris ces cellules germinales, modifiant ainsi le patrimoine transmis à sa descendance. Cette voie n'est pas encore développée. La thérapie génique somatique a pour but de soigner un malade, sans modifier son hérédité.

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