Une vue d'ensemble sur l'Amyotrophie Spinale Infantile
par Jenny Versnel
Officier de Support de Recherches
Groupe de Dystrophie Musculaire de Grande-Bretagne et d'Irlande du Nord
article édité par Jennifer Trust for SMA le 18 Mai 1998.

L'amyotrophie spinale infantile est un désordre récessif autosomal débutant pendant l'enfance et résultant en une perte des motoneurones, et par conséquent s'accompagnant d'une atrophie musculaire. C'est la forme la plus fréquente d'amyotrophie spinale (ASI). Une classification est basée sur l'âge de début et  la sévérité de la maladie avec trois types : type I (grave), type II (intermédiaire), et type III (légère). Le gène défectueux responsable de l'ASI a été tracé dans la région du chromosome 5q13.

La région critique dans 5q13 contient plusieurs gènes comprenant le gène SMN (Survival Motor Neuron), le gène de la protéine inhibitrice de l'apoptose neuronale NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) et le gène p44. La déletion des gènes NAIP et p44 est observée le plus souvent dans la forme grave de l'ASI mais il n'y a aucune évidence selon laquelle ces gènes joueraient un rôle direct sur la pathologie de la maladie. Le gène NAIP peut offrir un effet protecteur aux motoneurones mais davantage de recherche doit être faite dans ce domaine avant qu'il y ait une quelconque certitude.

Il y a deux copies du gène SMN, une copie centromère (SMNcen) située centralement sur le chromosome et une copie télomérique (SMNtel) située près de l'extrémité du chromosome. La protéine synthétisée par le gène SMN est trouvée dans le cytoplasme et le noyau des cellules. La forme nucléaire est constituée en structures appelées gemmes. On pense que c'est la copie télomérique du gène SMN qui joue un rôle important dans la détermination de la maladie puisque dans plus de 90 % des cas (indépendamment de la sévérité de la maladie), il y a déletion des deux copies de SMNtel.

En plus de SMNtel, on pense que le nombre de copies du gène SMNcen joue un rôle important. Il est maintenant possible de déterminer le nombre de copies de SMNcen et on a constaté que la sévérité de la maladie était corrélée avec le nombre de copies de SMNcen. Le nombre de copies affecterait la quantité de protéine de SMN produite, c.-à-d. que moins il y a de protéine synthétisée, plus la maladie est grave.

Les niveaux de protéine de SMN et le nombre de gemmes (forme nucléaire) se corrèlent bien, puisque l'on trouve moins de gemmes chez des patients ASI du type I, et plus chez les patients des types II et III. Le nombre de copies du gène SMNcen peut changer sur chaque allèle compliquant la configuration de transmission. Un allèle est un élément d'une paire ou des formes multiples d'un gène situé au même lieu (position) sur les chromosomes homologues. Ceci peut aider à expliquer pourquoi nous voyons des enfants atteints avec une sévérité différente dans une même famille. Un enfant de mêmes parents a pu avoir hérité d'un allèle avec plusieurs copies du gène de SMNcen et être atteint d'une forme plus légère qu'un enfant de mêmes parents qui hérite d'un allèle avec un plus petit nombre de copies du gène de SMNcen.

En résumé, la sévérité de la maladie semble, actuellement, être une combinaison des facteurs suivants :
- La déletion des deux gènes SMNtel,
- Le nombre de copies du gène SMNcen, plus il y a de copies moins la maladie est sévère, et
- L'occurrence de la conversion de gène menant aux copies supplémentaires de SMNcen réduisant de ce fait la sévérité de la maladie.

Malheureusement cela ne suffit pas à expliquer la maladie. Des patients se sont présentés avec une atteinte ASI typique, mais après analyse se sont avérés avoir deux copies du gène de SMNtel, bien que ce soit un événement rare. Il y a également une forme adulte d'amyotrophie spinale et une forme dominante autosomale qui ne s'adaptent pas clairement à la description ci-dessus. D'autres facteurs supplémentaires jouent un rôle, et les scientifiques dans le monde entier collaborent pour essayer d'expliquer complètement  le mécanisme de la maladie.

Test de porteur :

Le test de porteur est réalisable au Royaume Uni, mais n'est jusqu'ici pas disponible. Il est exécuté dans quelques laboratoires des Etats-Unis. On se base sur le fait que s' il y a une déletion homozygote du gène SMNtel (c.-à-d. 0 copie du gène) il y a un risque de 95 % d'être porteur. Réciproquement, si un test de porteur est réalisé et montre deux copies de SMNtel, il y a une chance de 90 % de ne pas être porteur. Il y a, cependant, une petite marge d'erreur.

État actuel des essais thérapeutiques :

Actuellement il n'y a aucun essai clinique en dehors des Etats-Unis. Il y a eu quelques essais limités à la phase I en utilisant des facteurs de croissance qui n'ont pas donné satisfaction en raison des anticorps fabriqués par l'organisme du patient vis-à-vis du facteur de croissance. Par conséquent le facteur de croissance serait détruit lors de tout contact ultérieur, et les essais de la phase II n'ont jamais eu lieu.

Il y a un essai limité sur l'utilisation de Riluzole pour les patients ASI du type I qui a commencé aux Etats-Unis en avril 1998. Les résultats de celui-ci ne seront obtenus qu'après au moins une année, et il est peu susceptible que cet essai apporte un bénéfice quelconque aux malades.

Essai sur le "Gabapentin" aux Etats-Unis :
Le centre européen de maladies neuromusculaires (ENMC) a élaboré des protocoles pour cet essai. Cependant, aucun patient européen ne sera inclus dans cette étude à moins que les résultats préliminaires soient positifs. Les cliniciens et les scientifiques en Europe pensent peu probable que le "Gabapentin" donne de bons résultats, mais une chose positive ressortira de cet essai : les protocoles d'installation pour des essais thérapeutiques auront été testés et, si de futurs essais sont projetés, ceux-ci pourront être mis en application.

"Gabapentin" et Riluzole sont des inhibiteurs de glutamate qui sont présumés jouer un rôle dans la maladie des motoneurones mais il n'y a aucun lien prouvé avec l'ASI.

Je viens de participer à l'atelier sur l'amyotrophie spinale organisé par l'ENMC en Hollande, et il était très encourageant de voir des scientifiques et des cliniciens venant ensemble et collaborant pour essayer d'élucider les mécanismes impliqués. Ce type de recherche en collaboration ne peut qu'être profitable aux familles.

Ce qui suit vous donnera une idée de quels scientifiques principaux travaillent dans le domaine de l'amyotrophie spinale (Européens et quelques Américains). Ceux qui énumérés ici sont seulement ceux qui étaient présents, ou mentionnés, lors de la conférence de l'ENMC en avril 1998. Si vous estimez qu'il y a un autre projet qui pourrait être inclus dans cette liste, s'il vous plaît signalez-le à l'éditeur de cette page.

Travaux sur l'amyotrophie spinale au Royaume-Uni :

Laboratoire du professeur Kay Davies :
C'est un projet sur trois ans appelé " Analyse moléculaire sur l'amyotrophie spinale ". Le Professeur Davies est bien connu pour ses excellentes contributions scientifiques et un des objectifs de ce projet est d'établir un rapport entre les déletions et la sévérité de la maladie. C'est un travail du professeur Davies qui a démontré l'importance des événements de conversion de gène. Elle a également un autre projet sur l'amyotrophie spinale en cours.

Laboratoire du professeur G. Vrbova :
Il y a une période de temps critique dans le développement où les motoneurones et les muscles dépendent de l'interaction fonctionnelle l'un avec l'autre pour survivre. Le professeur Vrbova et son équipe perturbent l'interaction neuromusculaire tôt pendant la période postnatale pour essayer de déterminer l'étape critique pour l'interaction neuromusculaire.
 
Travaux sur l'amyotrophie spinale en France :

Laboratoire du Dr J. Melki :
Ils étudient la structure et l'organisation du gène SMN. Ils regardent également le rôle du gène p44 aussi bien que différentes formes des mutations qui se produisent dans la maladie.
 
Dr S. Lefevre :
Elle était responsable de l'identification du gène de SMN en 1995 et regarde la corrélation entre le niveau de sévérité et de protéine SMN dans l'amyotrophie spinale aussi bien que la structure et l'organisation du gène SMN. Elle travaille également sur un modèle de souris pour l'amyotrophie spinale.
 
Travaux sur l'amyotrophie spinale en Allemagne :

Professeur K. Zerres, Dr S. Rudnik-Schoneborn et Dr B. Wirth :
Ils ont été très impliqués dans les corrélations cliniques et génétiques de l'amyotrophie spinale et ont étudié un grand nombre de patients et leurs familles. Ils ont une information très détaillée sur ces patients qui est très utile dans l'analyse des mécanismes de la maladie.

Laboratoire du professeur H. Goebel :
Ils étudient les protéines apoptosis-connexes (de la mort des cellules) dans le muscle squelettique.
 
Travaux sur l'amyotrophie spinale en Hollande :

Dr H. Scheffer et Dr J.M. Cobben :
Ils sont impliqués dans la prévision prénatale de SMA et le test de porteur.
 
Travaux sur l'amyotrophie spinale en Italie :

Dr C. Brahe :
Ils étudient le gène SMN et ses mutations. Ils sont également intéressés au diagnostic de SMA adulte et ont rassemblé des données sur leurs patients pour analyse.

Travaux sur l'amyotrophie spinale aux Etats-Unis d'Amérique :

Laboratoire du Dr A. Burghes :
Leurs intérêts se situent dans le gène SMN et sa protéine, corrélations de génotype/phénotype et modèles de souris. Ils ont également développé un essai de porteur.

Laboratoire du Dr T. Gilliam :
Ce laboratoire a contribué à la construction des cartes génétiques et physiques pour plusieurs chromosomes humains avec le but spécifique de tracer, copier et identifier les gènes humains de la maladie. Ils ont été impliqués dans la trace et la caractérisation des gènes pour l'amyotrophie spinale. Le laboratoire du Dr T. Munsat est impliqué dans l'essai thérapeutique actuel sur le "Gabapentin" pour l'amyotrophie spinale.
 
Laboratoire du Dr A. MacKenzie :
Ils sont principalement impliqués dans l'étude du gène NAIP et de son rôle dans l'amyotrophie spinale.

Veuillez noter que ce n'est pas une liste complète de ceux qui travaillent dans le domaine de l'amyotrophie spinale.

 


Copyright