1/Localisation cytologique de la
protéine SMN au cours du développement
2/ Identification d’un
gène candidat, modifiant le phénotype des trois formes d’amyotrophie
spinale
3/ Une forme nouvelle d’amyotrophie
spinale : le gène est localisé sur le chromosome 12
1/Localisation cytologique de la protéine SMN au cours du développement
Le groupe de S. Lefebvre (Laboratoire A. Munnich : Hôpital Necker) a publié, en collaboration avec des chercheurs du laboratoire de J. Cartaud (Institut Jacques Monod - Paris) et des chercheurs de l’Hôpital St Antoine- Paris, dans la revue Hum. Mol. Genet. (vol 7 : 1927-1933) un article décrivant, grâce à un anticorps monoclonal , la distribution de la protéine SMN dans divers tissus humains : au stade fœtal et après la naissance, chez des individus normaux et chez des patients atteints d’amyotrophie spinale.
Dans le thymus, les reins, les poumons, le cœur , le muscle et le cerveau la protéine SMN est présente sous la forme de gems[1], dans le noyau et dans le cytoplasme des cellules. Au contraire la protéine est réduite ou absente dans les tissus provenant de patients, et sa déficience est plus importante dans les formes sévères que dans les formes moins graves. Dans les muscles squelettiques normaux SMN est abondante au cours de la prolifération des myoblastes, où les gems sont de grande taille, et se réduit au passage au stade de myotubes plurinucléés. Au contraire dans les muscles fœtaux, des 3 formes d’amyotrophies spinales, la protéine SMN est nettement déficiente et les diminutions les plus sévères sont associées à la forme la plus grave de la maladie.
Les auteurs soulignent le contraste, entre l’expression ubiquitaire de la protéine SMN et la très spécifique expression, au niveau de la seule moelle épinière, de la maladie. Ils avancent donc l’hypothèse que la déficience de la protéine SMN altère un sous-type de RNA, spécifique de certains tissus, la moelle épinière en l'occurence.
D’autre part, les résultats de cette étude comparative
sur l’évolution de l’expression de SMN au cours de la vie fœtale
et post-natale, conduit les auteurs à avancer aussi l’hypothèse
que : l’amyotrophie spinale est une maladie de l’embryon plutôt qu’une
maladie post-natale, ce qui, au plan des thérapeutiques éventuelles
à imaginer, est une donnée très importante à
retenir, si elle est confirmée.
2/ Identification d’un gène candidat, modifiant le phénotype des trois formes d’amyotrophie spinale
La base génétique de la variabilité du phénotype,
à travers les différentes formes d’amyotrophie spinale, demeure
obscure. Les chercheurs du laboratoire de L. Kunkel à Boston, en
collaboration avec ceux du groupe allemand de K. Zerres ont publié
dans Nature Genetics du mois de septembre dernier (vol 20 : 83-86) l’identification
d’un gène candidat qui pourrait participer à cette diversité
d’expression de la maladie. Ce gène, appelé H4F5 par les
auteurs, est inclus dans un intron du gène SMN et il est délété
dans le type I, le plus grave, de l’amyotrophie spinale.
3/ Une forme nouvelle d’amyotrophie spinale : le gène est localisé sur le chromosome 12
Les chercheurs du laboratoire hollandais de Padberg viennent de publier la localisation, sur le chromosome 12 (en 12q23-q24), d’une forme congénitale, non-progressive, d’amyotrophie spinale affectant de manière prééminente les membres inférieurs (Eur. J. Hum. Genet. vol 6 : 376-382).
Une famille hollandaise avait été décrite en 1985, chez laquelle certains membres présentaient, à la naissance, une amyotrophie spinale non progressive associée à une raideur articulaire (une arthrogrypose). Les loci des gènes des amyotrophies spinales en 5q et celui de l’amyotrophie spinale distale dominante ayant été exclus, les chercheurs , en utilisant les marqueurs de Généthon, ont pu localiser sur le chromosome 12 le gène muté dans cette forme de pathologie. Plusieurs gènes de la région sont des candidats potentiels pour cette forme d’amyotrophie. Notons qu’une forme similaire, atteignant les muscles scapulaires, a été décrite en 1994 par un autre chercheur hollandais.
A travers cette étude apparaît une diversité croissante des causes génétiques des amyotrophies spinales dont les mécanismes moléculaires semblent plus complexes qu’on pouvait l’imaginer en 1990, au moment de la première localisation du gène de la maladie de Werdnig-Hoffmann.